实例教程：协变量调整后的ROC曲线及AUC的计算
在很多情况下，协变量会影响诊断指标值的分布情况。例如，我们在上一篇文章中用到的数据，年龄就会影响卵巢储备功能检测指标的分布。（点击查看文章详情：如何联合多个指标提升诊断准确度？教程来了！）
所以在评价一个诊断指标的准确度时，需要通过调整来去除协变量造成的影响。通常提到调整，大家首先会想到将协变量加入回归模型中，就可以得到调整后的效应量估计。但是这种方法并不适用于计算调整后的诊断准确度，因为这样得到的准确度是联合了多个指标的诊断得分的准确度（详见上篇文章），而不是真正的调整了协变量影响后的诊断指标自身的准确度。这篇文章，我们就介绍一下，如何计算协变量调整后的ROC曲线和AUC值。
还是借用上篇文章的数据，以基础窦卵泡数（AFC）为例，我们根据样本中患者年龄的中位数（34岁）将所有患者分为低年龄组（≤34岁）和高年龄组（>34岁），可以发现低年龄组（实线）的AFC值要高于高年龄组（虚线）的AFC值（实线表示的分布位置比同一颜色的虚线表示的分布位置偏向更高的AFC值）（图1）。
图1. 卵巢低反应/非低反应组AFC指标分年龄组的分布
诊断指标值在协变量组间的差异，会对ROC曲线和AUC的估计有什么影响呢？从图2中我们可以看出，基于全部患者的整体ROC曲线，相比于根据协变量分层的ROC曲线，会得到更高的AUC值。
原因就在于，分层变量本身也是具有一定预测能力的变量。如果我们想要得到诊断试验指标本身的诊断准确度，就需要排除分层变量自身的预测能力对诊断试验表现的影响。
图2. 协变量分组ROC曲线和整体ROC曲线
蓝色：年龄≤34岁，AUC=0.7525
红色：年龄>34岁，AUC=0.7837
黄色：全部患者，AUC=0.7988
Janes和Pepe提出了一种协变量调整ROC曲线(AROC)方法，本文仅介绍这种方法的思想和如何实现。如果对公式感兴趣的小伙伴，可以参考这篇文章：
Accommodating covariates in ROC analysis
全文链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758790/
简单介绍下AROC
AROC的估计分为两步：1. 按照协变量的每个亚组（例如低年龄组和高年龄组），估计诊断指标值在健康人群(control)中的分布，然后根据这个分布，计算每个患病者(case)在所属亚组中的分位值(PV)；2. 估计患病者的PV的累积分布函数。
如果协变量是连续型变量，我们就不能根据协变量划分亚组，这时候我们在第1步先建立在健康人群中，诊断指标值对协变量的回归模型，得到残差的分布，然后计算每个患病者的残差在这个分布中对应的分位值。
以上步骤，也叫诊断指标的标准化，我们可以用一句简单的概括来说明这一操作的基本思想：在与患病者特征一致的健康人群中，找到患病者的诊断指标值处于什么位置。
下一步，将会根据上述步骤计算得到的PV（经过标准化的诊断指标，而不是原始指标值）绘制AROC、计算AUC。
详解操作步骤
理论部分到此结束，大家最关心的，肯定是如何实现这种分析。这里我们需要用到stata中的roccurve命令，使用方法如下：
roccurve disease_var test_varlist, adjcov(covarlist) adjmodel(model)
disease_var表示疾病状态（1为患病，2为健康），test_varlist表示诊断试验指标，covarlist表示需要调整的协变量，adjmodel中的model代表协变量调整的模型类型，对于分类协变量选择stratified，对于连续型协变量选择linear。
我们还是以AFC为例，但是这里我们调整了年龄这个协变量。图3中，左图是按照年龄组（低龄/高龄）作为协变量进行调整，右图是将年龄作为连续变量进行调整的结果。
图3. 经年龄调整后的AFC的ROC曲线
TPR(True Positive Rate) = Sensitivity
FPR(False Positive Rate)=1-Specificity
我们可以将原始AFC，AFC按年龄组调整后，AFC按年龄调整后的ROC曲线绘制在一起，来进行对比（图4）。可以发现，在调整了年龄这个协变量之后，AFC的ROC曲线下面积有所减小，这说明年龄对AFC的影响会导致AFC本身的诊断准确度被高估。经调整后的AUC可以去除年龄的影响，正确体现AFC的诊断价值。
图4. 经年龄调整前与调整后的AFC的ROC曲线的对比
如果需要计算协变量调整后的AUC，我们需要用到comproc命令，使用方法如下：
comproc disease_var test_varlist, adjcov(covarlist) adjmodel(model)
其中模型参数与上文中roccurve的设置相同。结果见表1。
以上是调整后ROC曲线在stata中实现的方法，同样的分析，也可以用R来实现，具体参考ROCt包中的adjusted.ROC命令。
https://cran.r-project.org/web/packages/ROCt/index.html
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